Etude in silico de l'effet d'un ensemble de flavonoïdes et de coumarines sur le chaperon moléculaire Hsp90

Abstract

L'objectif de cette étude a été d'étudier in silico 1'effet inhibiteur potentiel des flavonoïdes du site ATPasique N-terminal du chaperon moléculaire Hsp90 comme mécanisme moléculaire anticancéreux. Au début nous avons élaboré un protocole pertinent de criblage virtuel basé sur la structure de la cible (structure-based virtual screening). Ce protocole de criblage a été appliqué en premier lieu d'une manière poussée sur 25 flavonoïdes des plus abondants dans l'alimentation, et en deuxième lieu, sur une chimiothèque de flavonoïdes et de coumarines de plus de 1000 molécules préfiltrée à partir de plus 5700 structures selon des critères pharmaceutiques, afin d'y découvrir des molécules à effet potentiel contre la Hsp90. Suite à une évaluation multicritères fine des résultats du premier et deuxième criblages, 16 molécules de différentes sous-classes de flavonoïdes se sont révélées plus ou moins actives contre la Hsp90 in silico, dont 5 sont très prometteuses, à savoir: 1'(-)-épigallocatéchine gallate, 1'(-)-épicatéchine gallate, 1'épicatéchine 3-0-(4-0-méthylgallate), la 3,4,2',4'-tetrahydroxy-2-geranyldihydrochalcone, et l'artonine E. Autant que nous sachions, honnis 1'(-)-épigallocatéchine gallate dont l'effet inhibiteur sur le site N-terminal ATPasique de la Hsp90 est controversé, les molécules jugées actives in silico dans cette étude n'ont jamais été évoquées dans la littérature comme inhibiteurs du site ATPasique N-terminal de la Hsp90, et nous serions les premiers à les découvrir, et si elles s'avèrent tels in vitro, ce serait là un nouveau mécanisme moléculaire découvert de l'effet anticancéreux des flavonoïdes.